azathioprineのエビデンスについて（lupus nephritisに関して）

lupus nephritis:
active nephritis のあるSLE患者111人を high-dose PSLのみ、low dose PSL+CY pulse, 
low dose PSL+oral CY, low dose PSL+oral AZA+pulse CY,oral AZA+low dose PSLに
randamizeして行ったstudy.CYを使用したpt群は腎機能維持にPSL単独群に比べlong-term
benefitがあったが、AZA群はPSL単独群と同様であった。
Arthritis Rheum 1991 Aug;34(8):945-50


RCTのpooled analysisの結果（それまでのRCTをまとめた結果）ではPSLのみとCY+PSL,AZA+
PSLと比べると、CY+PSL,AZA+PSLのほうがより腎機能が悪化しにくく、より腎不全になりに
くく、腎が原因で死ぬ症例がより少ない。しかしoverall mortalityには影響を与えない。
いままでのRCTは症例数が少なく、cytotoxic agent + PSLの効果がfalse negative 
conclusionとして報告されていた。
N Engl J Med 1984 Dec13;311(24):1528-33

 PSLのみ、oral CY + low-dose PSL, oral AZA + low-dose PSLの３群間の6年間の
prospective study。腎のchronicity index が中等度の場合、CYあるいはAZA群では11人中
腎不全になったのは一人だけであるが、PSLのみ群では3人が全員腎不全になった。 
Ann Intern Med 1983 Jul;99(1):1-8 Controlled studies of oral immunosuppressive 
drugs in lupus nephritis. A long-term follow-up.

１年半から２年観察したlife-threatening SLEの24症例のprospective studyでは
steroid-sparing effectは見られず、steroid単独群にくらべても死亡数や腎症状、腎外症
状の差はえられず、AZA200mgこえると肝障害あり、否定的なdata
Ann Intern Med 1975 Nov;83(5):597-605

その他、８０年代にRCT,prospective study があり、概ねlupus nephritisの腎機能維持に
はある程度効果があるが、重症SLEやactive nephritisを改善する上でPSLを上回る効果は
無く、SLE全死亡には影響を与えない。症例を選べばAZAは腎機能維持の効果はありの様で
す。しかし多くの論文でおそらくAZA群は数例から数十例に留まっており、まだ、大きな症
例数で、AZAの腎機能維持をPSL単独とくらべて行ったstudyはありません。これらの報告か
らすると、AZAの効果はlupus自体のactivityがある程度押さえられているにもかかわら
ず、尿蛋白は消えず、CcrやCrが半年～１年かけてじわじわ悪化するような、WHO�or�+�
のような症例を選べば、腎機能悪化を防ぐ効果はあるのではと考えます。今年のJournal 
of American Society of Nephrologyには progressive IgA nephritisに対するoral CY 
3month+それ以降は６年AZAがPSL単独に比べよいとのRCTが出ておりました。

AZAは鎌谷先生の御指摘のとおり、CYに比べ副作用が少なく、また、AZA内服中に妊娠出産
を無事すませ、児にも特に異常が無い例を数例群大時代経験しており（私が受け持ったわ
けではありませんが）、症例を選べば使用価値があると思います。

[2002年3月10日 22時10分30秒]

すみません．メスナとメナスが逆でした。
メスナが薬。

[2002年3月10日 7時34分46秒]

田中先生、メナス（メスナはスターワーズ？）は膀胱癌の発生は
予防しませんか？

梶山先生、イムランの有効性はエビデンスがありますか？
日本では膠原病リウマチでイムランを使うことが少ないと思いますが
欧米ではもっとおおいでしょう。

日本でも膠原病でもっとイムランを使う余地はあるでしょうか。
薬剤からするとイムランは代謝拮抗薬（MTXなどと同じ）、エンドキサン
はアルキル化薬なので後者のほうが発ガンなどの副作用ははるかに大きいでしょう。

[2002年3月10日 7時30分24秒]

出血性膀胱炎はCYの代謝物のアクロレインによる直接粘膜障害とされるが，後に膀胱癌に
発展することもある。肉眼的な血尿を認めれば，直ちに膀胱鏡検査を行い診断する。CYパ
ルス療法よりも経口投与の方が発生率が高く，10～15%程度とされる。
このことは、以下の論文に総論的に記載されています。

Gaffney K : Azathioprine and cyclophosphamide in the treatment of rheumatoid 
arthritis. Br. J. Rheumatol. 37, 824-836 (1998)

[2002年3月8日 9時30分7秒]

旧群馬大学第３内科では、慢性腎炎に対しても経口
CYを一日50mg使うような所例もありました。３内regimen
では、経口CYを開始した場合，半年投与したあと、疾患活
動性や副作用にかかわらず、イムラン50mgへ変更していま
した。CYでなければコントロールの難しい場合は無論例外
です。
lupus nephritisの場合、腎臓の先生がたの話を聞くと、
CY pulseを最初の６ヶ月は毎月一回、その後は疾患活動性
や白血球数などを見ながら3-6ヶ月に一回とする場合が多い
ようです。僕もそのようにしています。たとえDNA抗体の動き
がなくても、完全に陰性化していない症例で、nephritisの活
動性とDNA抗体titerがpararellであったことがはっきりして
いる症例の場合、3-6ヶ月ごとにCY pulseを、疾患活動性に動
きがなくても、白血球減少や風邪などがなければやっています。
もちろん高齢者やCY治療時帯状疱疹の既往のある場合は、でき
るだけ避けるようにしています。

[2002年3月6日 22時21分43秒]

一度エンドキサン50mg/dayを隔日～連日投与で開始して、症状が落ち着いておれば、継続
しています。ただ、50mg/dayを連日使っている患者さんは比較的少なく、〔一時的にせ
よ）隔日にしている患者さんの方が多いと思います。もっとも、ある患者さんに昨年
100mg/dayを使いました。2-3ヶ月でエンドキサンとは関係ない他の病気が悪化して 50mg/
dayになりました。

[2002年3月4日 13時34分16秒]

維持療法がどれぐらいが本当に適切なのかは、知りません。私は、５０ｍｇ隔日か２５ｍｇ連日
としていることが多いです。５０ｍｇ連日のこともあります。

悪性腫瘍誘発は大きな問題です。ivの方が経口より安全なのではとの話をしばしば聞きますが、
実際のデータから確立されたものなのでしょうか？　多分、もう明らかなのでしょうが。
ちなみに私は、少なくとも出血性膀胱炎からの膀胱ガンを避けるために、常に朝に内服し、トイ
レを我慢しないようにとだけは話しています。

[2002年3月4日 12時21分35秒]

先日外来で、P-ANCA関連血管炎に対し２年あまり経口cyclophosphamide(CY)を使用し、使
用中止後２年あまりで腎癌が見つかった症例のことを聞きました。

KelleyのTextbook of Rheumatologyでは、CYは膀胱癌のリスクを上昇させる、他の悪性腫
瘍のリスクも２－４倍になる。膀胱腫瘍の他、皮膚腫瘍、血液系腫瘍が多い。119例のRAで
経口CY有り群と同数の無し群RAを20年間followすると、有り群では37RAに50腫瘍、無し群
では26RAに26腫瘍が認められた。総量80g以上でリスクが高くなる。パルスCYの方が悪性腫
瘍の発症は少ないようであるが、長期の成績はまだない。
KoopmanのArthritis and Allied Conditionsでも、同様に、RAのcase-control studyで経
口CYは固形癌、リンパ網内系腫瘍のリスクをそれぞれ4倍、16倍にする。IVでは経口よりリ
スクは少ないだろう、とあります。
どちらの教科書も、SLEや血管炎の項目ではCYのsecond malignancyのことにはあまり触れ
ていませんでした。

80gのCYは、１日50mg服用していたら4.38年で越える量です。私は、外来で経口CYを使用し
ている患者さんの場合、ステロイドの減量を優先してしまい、正直なところこのCYの
second malignancyの件はあまり念頭にありませんでした。最近はIV CYの方が多いとは思
いますが、維持療法に関して先生方はどのようになさっていらっしゃいますか？

[2002年3月2日 10時32分5秒]